固态制剂棚GMP验证要点

 

固态中药制剂棚GMP认证关键点

1.       文档类

1.1. 质量风险管理资料

1.1.1.        工艺验证前的风险管控、工艺验证后的风险性回望。

1.1.1.1.  认证的主要参数是不是根据风险性新项目点。

1.1.1.2.  原材料储放、运行是不是具备避免 环境污染交叉式环境污染搞混对策。

1.1.1.3.  固态中药制剂解决原材料粒度分布、造粒主要参数、总混参数、压片糖果工作压力、速率、内包热熔溫度等开展名声。

1.1.1.4.  有关精确测量仪表仪器的精确度确定，应在名声文档中反映。如溫度表明或纪录的标值可靠水平，查验中可追溯系统仪表设备的计量检定确定文档。

1.1.1.5.  正中间商品统计分析方法是不是通过确定，尤其是认证中澳提升的检测新项目，其检查方式应通过认证。

1.1.1.6.  商品大批量与设施的适应能力评定。

1.1.1.7.  风险评价中应包含过去的误差。

1.1.2.        机器设备认证的风险管控。

1.1.2.1.  机器设备认证应按URS、DQ、IQ、OQ、PQ开展。

1.1.2.2.  机器设备的管理权限，确保操纵工作人员等级不一样管理权限不一样。

1.1.2.3.  机器设备四Q确定中理应能与加工工艺工作主要参数相一致，对加工工艺主要参数中必须机器设备操控的新项目均应确定。

1.1.3.        清理认证的相切生产制造风险评价。

1.1.3.1.  确立相切生产制造种类。

1.1.3.2.  相切风险性采用的对策。

1.1.3.3.  除相切机器设备，还需注意同用器皿、专用工具的棚别应用。

1.1.3.4.  相对应的认证计划方案。

1.2. 工艺验证文档

1.2.1.        工艺验证的目地应确立。

1.2.2.        工艺验证中应确定关系的早期确定进行状况，如机器设备应进行OQ，公共系统软件（水、气、中央空调）应进行认证，洁净棚自然环境应评定进行。

1.2.3.        仪表盘的确定应最先进行，计量检定台账、计量检定跟踪。

1.2.4.        查验以上文档中间的時间说明顺序，不可发生時间矛盾状况。

1.2.5.        相对应的工艺规程、BPR、SOP均应修定进行。

1.2.6.        比照加工工艺药方、加工工艺流程与申请注册药方加工工艺全过程的一致性。

1.2.7.        相对应的规范应健全，如制成品规范、正中间产品执行标准、原辅材料规范。

1.2.8.        相对应的检查安全操作规程应均制订结束。

1.2.9.        工艺验证中抽样方案应确立，抽样量、取样点应确立。尤其是终混抽样全过程应具备可执行性。抽样专用工具应具有。

1.2.10.    抽样后试样的储放方法、储放地址、储放纪录均应确立。

1.2.11.    认证计划方案与认证报告书的一致性。

1.2.12.    认证汇报中原始记录搜集状况查验。

1.2.13.    认证数据信息与计划方案中设置参数对比查验，同时对比工艺规程、BPR、SOP三者一致性。

1.2.14.    认证流程中是不是存有与计划方案有偏移的全过程，未做到认证规定的数据资料是如何处理的。

1.2.15.    对认证方法的课程培训是怎么完成的，查验培训记录表或提出问题认证全过程一些小细节问题。

1.2.16.    工艺验证全过程中应留意下列层面：

1.2.16.1.         药方的一致性，政策法规合乎性。

1.2.16.2.         另加辅材是如何计算的。

1.2.16.3.         薄膜包衣原材料是如何计算的。

1.2.16.4.         黏合剂的计算方式，尤其是乙醇浓度测算。

1.2.16.5.         是否有散件辨别抽样、检验。

1.2.16.6.         破碎筛网目数的操纵、检验方法。

1.2.16.7.         称重全过程的核查方式，不可存有错漏风险性。

1.2.16.8.         称重数据信息的纪录，最好是有及时打印出作用。

1.2.16.9.         称重前后左右原材料的储放、存放怎样操纵。

1.2.16.10.     湿法纪粒全过程中一次制粒量与生产设备的存储容量的确定。

1.2.16.11.     湿法纪粒黏合剂的溫度，是常温下或是固定不动溫度。

1.2.16.12.     烘棚干躁薄厚操纵，時间操纵，温控。

1.2.16.13.     流化床干燥全过程的进风量、进风温度、原材料温度、干躁時间，终点站水分操纵。

1.2.16.14.     所有干躁全过程的水分应追踪纪录，最后一次水分应多一点抽样，证实一致性。

1.2.16.15.     湿整颗与干整粒全过程直径与效率的操纵。

1.2.16.16.     终混時间与转速比应明文规定。

1.2.16.17.     终混全过程的梯度方向抽样，取样点应多一点遍布，最不容易混和点应确立，并做为抽样点。

1.2.16.18.      调查终混匀称性（成分、水分、特性），在其中颗粒物特点的检验，如：粒度分析、松相对密度、紧度、休止角。

1.2.16.19.      依据松相对密度确定大批量与设施的相适应能力。

1.2.16.20.      成分匀称度的规范设置，尽可能不可以太松。

1.2.16.21.      粉末压片机、充填机的模貝与在工艺规程中明文规定，如压片糖果用是多少mm冲针，胶襄填充用哪天模貝。

1.2.16.22.      压片糖果全过程中应该有检验金属粒子的工作能力，金检机检验工作能力应每个班确定。

1.2.16.23.      压片糖果与填充的效率应明文规定，与此同时应认证压片糖果工作压力与速率标准和两者的交叉关系，认证范畴的合理化。每一个环节所压出来的商品应检验溶出、强度或脆碎度等新项目。

1.2.16.24.      压片糖果、填充全过程对每一个冲针可靠性认证的抽样应该有方式，应持续最少取一个压片糖果周期时间的素片检验净重差别。

1.2.16.25.      薄膜包衣全过程薄膜包衣液的配置后应该有储放時间要求。

1.2.16.26.      薄膜包衣全过程薄膜包衣锅转速比、片床温度、进风温度、进风量、出风量、蠕动泵转速、筒内工作压力、薄膜包衣時间均应该有明晰的要求。

1.2.16.27.      包装全过程中应认证热熔温度、上发热板温度、下加热板温度、空气压缩工作压力、冷冲压速率。

1.2.16.28.      内包务必要确定密闭性，根据密闭性检查仪确定。

1.2.16.29.      首样核查全过程的操纵。

1.2.16.30.      认证应通过专业培训。

1.3. 机器设备认证文档

1.3.1.        机器设备认证应按四个环节进行。

1.3.2.        机器设备材料应齐备，主要包括机器设备合格证书、使用说明、URS、工程验收纪录、安全操作规程、维护保养技术规范等。

1.3.3.        机器设备认证应根据风险评价的前提以上，机器设备认证的项目与风险评价相一致。

1.3.4.        粉碎机械的破碎方法与商品能不能相一致，如热敏电阻化学物质运用气旋破碎方法；粉碎机械的除灰方法应能确保烟尘尽量遭受操纵。

1.3.5.        破碎的投料方法与除灰罩应相一致。

1.3.6.        破碎机应留意排风系统、除灰有关的评定，是不是存有倒流风险性。提议棚最低电压差点儿检测与外部压力差，防止棚相对性大气压力负压力。

1.3.7.        称量设备（称重棚）的持水工作能力应在认证文档中反映。（与此同时留意同一时间内称重棚内只有有一种原材料）

1.3.8.        称量设备的流入检测应符合规定。

1.3.9.        称量设备的滤出模块的管理方法，原始压力差的状况，应依据压力差按时替换或使用时间按时拆换，应留意原始风力与压力差的关联，设置原始压力差时要最好是确立风力。

1.3.10.    湿法纪粒中，主药与辅药添加方法或次序应该有明文规定，尤其是主药成分小的商品。

1.3.11.    湿法纪粒应认证造粒终点站的分辨方法。

1.3.12.    干法机的保护气、冷却循环水很有可能与药物触碰，是不是存有风险性。

1.3.13.    整颗机很有可能造成的金属粒子风险评价确定。

1.3.14.    烘棚干躁的均衡性认证务必要确定，水份匀称性确定。

1.3.15.    烘棚溫度遍布应开展确定，溫度表明与具体应一致，温控方法。

1.3.16.    循环流化床的水份匀称确定、抖袋材料的确定。

1.3.17.    循环流化床温控、进排风量操纵、空气过滤网管理方法（过滤器型号、压力差、拆换纪录、当场标志）。

1.3.18.    终混机转速比的确定（表明转速比与真实转速比应一致），机器设备记时确定。

1.3.19.    终混机安全性保障措施。

1.3.20.    终混生产量与机器设备相适应能力。

1.3.21.    终混机转速比与真实转速比一致性确定。

1.3.22.    压片糖果、充填机速率确定、装量差别的调节方式。

1.3.23.    解决压片糖果或颗粒物罐装前开展金属粒子检测设备检验工作能力的确定。

1.3.24.    包衣机的锅内负压力、转速比、送风溫度、片床温度、进排风量操纵及空气过滤网管理方法。

1.3.25.    包装的密闭性检验方式。

1.3.26.    认证应通过专业培训。

1.4. 清理认证文档

1.4.1.        清理认证文档，应根据清理认证点评及机器设备相切风险评价的前提以上。

1.4.2.        认证文档中应确立认证缘故，认证目地。

1.4.3.        认证前要确立大清国场与小撤场关联。

1.4.4.        清理技术规范中应确立清理方法，清理有机溶剂，清理评价方法。

1.4.5.        清理验证取样点应为较难清理部位。

1.4.6.        清洁验证中面对不一样材料的企业产品的取样利用率开展确定，应请检验棚帮助验证。

1.4.7.        取样点的序号应具备唯一性。

1.4.8.        残余程度检验方式应通过确定。（统计分析方法与取样方式均应必须确定。）

1.4.9.        清理验证必须做待撤场周期时间验证，机器设备清理储放周期时间验证。

1.4.10.    验证应通过专业培训。

1.5. 正中间商品储存期验证

1.5.1.        关键验证目地是确定正中间商品存储時间。

1.5.2.        取样的里面商品储放方法应与生产储放方法一样。

1.5.3.        关键调查微生物菌种、正中间商品水份及正常的查验指标值。

1.6. 工作服装清理验证

1.6.1.        验证工作服装清理后储放時间、储放方法、运行方法、清理周期时间。

1.7. 传递窗臭氧消毒实际效果验证

1.7.1.        验证传递窗臭氧消毒实际效果，确定风淋室時间。

2.       安全操作规程类

2.1. 职位类安全操作规程分成机器设备安全操作规程、设备维护管理技术规范、职位安全操作规程（机器设备清理技术规范可包括在职位安全操作规程中）

2.2. 棚内部结构应该有公共安全操作规程，保证企业未详尽要求的使用在棚内部结构有明文规定，如棚物件的序号，企业没有明文规定，可是棚应该有技术规范要求。

2.3. 针对每一个职位的好几个安全操作规程中间的主要参数统一应当作一项查验关键。如机器设备安全操作规程中要求温度范围，职位安全操作规程中应为一样的范畴。

2.4. 技术规范要求的使用规定，应该有纪录，记录应与技术规范要求的次数一致。

2.5. 清理技术规范中应明文规定清理后的物件应干躁储放。

2.6. 清理后的管路两边运用清洁包装袋扎口储放。

2.7. 实际操作员工或管理者对技术规范要求內容应了解，能清晰表现出来。

2.8. 最全方位的应将全部物件制订管理方法技术规范。

2.9. 规程、纪录、当场、工作人员回应应一致，四位一体的定义。

2.10.  技术规范的确立应能切合实际状况，应能执行。不可以发生逻辑错误。

2.11.  技术规范制订后或变动后应获得学习培训，有相对应培训记录表。

2.12.  当场技术规范及纪录该是最新版。

3.       批生产制造纪录

3.1. 批记录的制定应参考制定好的工艺规程，要确保有关主要参数与工艺规程一致与职位实际操作SOP一致。

3.2. 商品生产制造实际操作的过程均应在批记录中反映。

3.3. 全部生产过程中整理的数据信息均应记录在批生产制造记录（包含批包裝记录）中。

3.4. 全部的检查数据信息，以机器设备全自动打印出为优先选择。并应将打印出记录附在批记录中。

3.5. 针对热敏打印的凭单应降低应用，如附记录应打印后，正本、影印件一并附入。

3.6. 批记录包装印刷、存放、领料、派发均应可控。

4.       当场

4.1. 原辅材料储存间

4.1.1.        原辅材料应锁上管理方法

4.1.2.        原辅材料储放间溫度应可控，最好是环境湿度也可控。

4.1.3.        原辅材料帐物卡要一致。

4.1.4.        原辅料的包裝应是原包裝，如沒有原包裝，应保证有相对应标识及相应规定的主要内容如生产批号、名字等。

4.1.5.        原辅材料原材料无法同时放到地区。

4.1.6.        原材料要归类储放，液态原辅材料与固态原辅材料最好是单独储放。

4.1.7.        存放间的个人卫生要符合规定。

4.2. 一般棚卫浴洁具间

4.2.1.        洁具应标志储放。

4.2.2.        卫浴洁具与当场主要用途应相一致。

4.2.3.        卫浴洁具间进水、排水应该有标志。

4.3. 货运物流安全通道

4.3.1.        一般棚货运物流道与人流量道应分离。

4.3.2.        原辅包装材料进到最好是与制成品出分离。

4.3.3.        一般棚货运物流道出入处应该有防蛀、防耗子对策。

4.3.4.        一般棚货运物流道至少应该有两条门，能自锁互锁。

4.3.5.        一般棚货运物流道如有可能应摄像头安装。

4.3.6.        一般棚货运物流道应锁上或从外边不可以开启。

4.3.7.        进到洁净棚的货运物流道理应能自锁互锁。

4.3.8.        原材料进到洁净棚应可控，有净化处理对策。

4.3.9.        进到洁净棚的货运物流应该有确立标示或物理学间距，确保工作人员不可以从外部进到。

4.3.10.    洁净棚缓冲间应该有自锁互锁设备。

4.4. 人流量

4.4.1.        应该有外来务工人员具体指导。

4.4.2.        应该有消防逃生图。

4.4.3.        应该有外来务工人员物件储放柜。

4.4.4.        工作人员净化处理设备如洗手台、自来水龙头总数应充足。

4.4.5.        工作人员进到洁净棚应可控，有明晰的技术规范要求工作人员净化处理程序流程。

4.4.6.        人商品流通道应该有工作人员净化处理换衣具体指导图。

4.4.7.        更鞋处应该有明晰的物理隔离对策。

4.4.8.        洁净棚换衣棚应该有明晰的应用前与使用后工作服装的储放棚。

4.4.9.        手消毒時间应确立行得通。

4.4.10.    工作人员应能清晰洗手步骤。

4.5. 破碎

4.5.1.        破碎当场应该有避免 噪音的防护装备。

4.5.2.        除尘装置应合理，合理布局。

4.5.3.        破碎上料最好用真空泵上料。

4.6. 称重

4.6.1.        称重当场应只存有一种原材料。

4.6.2.        台称有校检合格证，日经常出现检测程序流程，筹码对应当台称的初始值应确立，台称应水准。

4.6.3.        原材料标识应牢固，不应该有掉下来的风险性，不然会导致原材料搞混，最好用全贴式标识。

4.6.4.        称重时应棚职责分工器材，API原材料应独立应用称重器材。

4.6.5.        称重最好是在称重棚中开展，要是没有应该有相对的捕尘对策。

4.6.6.        称重棚应该有过滤装置拆换标志，原始压力差。假如能标出原始压力差时的风力最好。

4.6.7.        称重全过程应该有拍摄监管。

4.6.8.        称重棚应该有明晰的风力要求。

4.6.9.        称重棚应该有流形检测标出安全性棚和非安全性棚。

4.6.10.    称重好的原材料，同一批应储存在同一棚域，并有标志。

4.7. 造粒

4.7.1.        造粒当场常用到的压缩气体应通过过虑，有过滤装置拆换卡。

4.7.2.        造粒当场应该有捕尘对策。

4.7.3.        造粒加料前应该有核查全过程。

4.7.4.        涉及到有机溶液做为黏合剂的造粒应在防爆满开展。

4.7.5.        造粒终点站操纵方法应确立，是凭工作经验、固定不动時间、或是按扭距电流量做为终点站。

4.7.6.        造粒机器设备内部结构、底端的环境卫生应当作关键查验。

4.7.7.        制粒间与外部连接的线槽、自来水管、支气管的密封性好，不泄露点。

4.7.8.        黏合剂的溫度应该有明文规定，是常温下或是在某一温度范围内，当场操控员工应确立。

4.7.9.        当场操控员工应了解主药与辅药添加次序。

4.7.10.    造粒相对应的其他主要参数，是干混和時间、造粒拌和時间、剁碎时间是人为因素操纵或是系统控制，应该有确立，应记述。

4.7.11.    湿整颗常用的不锈钢筛网的管理方法，筛网规格，不锈钢筛网破裂查验应该有对策。

4.8. 干躁

4.8.1.        烘棚干躁与流化床干燥均应确保与原材料触碰的气体是干净的，从外部送风的应确保三级过虑各自为G4、F9、H13等级。从洁净棚送风的应该有高效送风口H13。

4.8.2.        当场应该有过滤装置拆换卡，应标出默认值与风力关联。

4.8.3.        烘棚应该有明晰的清洗方法，尤其是布空调风叶、热交换器、烘棚顶端的清理方式。

4.8.4.        烘棚与循环流化床的温度感应器应通过校检，烘棚应做了溫度遍布认证。

4.8.5.        烘盘应无打卷，无脏乱差。

4.8.6.        流化床干燥常用的滤袋应单种类专用型。

4.8.7.        循环流化床的排风系统应该有止回设备或有中效滤袋并有管理方法技术规范。

4.8.8.        应查验循环流化床进气口的卫生条件、清理方式，这里刁难清理位置。

4.8.9.        商品水份的检验方式，水分测定仪的检验方法应一致。

4.8.10.    烘棚与循环流化床的防爆型规定与商品规定相一致。

4.8.11.    循环流化床的线上清理，实际操作员工能灵活运用。当场应该有相应的流程表具体指导实际操作工作人员开展线上清理实际操作。

4.9. 终混

4.9.1.        混和的原材料容积应是混和容量的1/3-2/3。

4.9.2.        混和時间应确立，混和转速比应确立。

4.9.3.        混和时桶的密闭性应优良，不可发生原材料泄露当场。

4.9.4.        当场应该有安全管理对策。避免 混和桶在转动时人在当场遭受损害。

4.9.5.        当场的管道应与外部密封性，压力差应达标，如有可能应该有与外部有压差计。

4.9.6.        假如当场开料的方法应该有避免 烟尘蔓延的对策。

4.9.7.        终混桶的清理方式，当场操控员工应确立。

4.9.8.        另加辅材的添加方法，添加操纵应确立。

4.10.  压片糖果

4.10.1.    实际操作员工应确立掌握片重范畴与计算方式，片重调整方式。

4.10.2.    压片糖果当场应该有金属检测设备，金检机应该有趣味性检验方式。

4.10.3.    压片糖果常用的压缩气体应过虑。

4.10.4.    压片糖果间与外部的管道应封密优良。

4.10.5.    压片糖果全过程的送料提议用真空泵上料，可处理烟尘蔓延。

4.10.6.    压片糖果全过程的不过关应该有确立储放地址。

4.10.7.    压片糖果全过程中检查的商品不可回收利用。

4.10.8.    压片糖果全过程应用的检测仪器应通过校检，天平秤应存放在天平台上，应水准，天平秤应日常检测。

4.10.9.    压片糖果间的压力差应与清洁过道呈负压力。

4.10.10. 粉末压片机常用的模貝应该有管理方法技术规范，模貝应存放在服用等级的油中储存，应该有账表和出入库应用纪录。

4.10.11. 模貝应锁上管理方法。

4.11.  薄膜包衣

4.11.1.    薄膜包衣间应设计为隔爆型，全部的家用电器应防爆型。

4.11.2.    薄膜包衣间进风系统软件应该有三级过虑，不需从洁净棚取风，初效不可在洁净棚拆换。

4.11.3.    薄膜包衣常用的压缩气体应过虑。

4.11.4.    包衣机顶端的环境卫生与薄膜包衣锅轮圈外的环境卫生应做为查验关键。

4.11.5.    包衣机排风系统除灰应开展确定，保证烟尘后到操纵。

4.11.6.    通风系统应该有避免 倒流的对策。

4.11.7.    薄膜包衣液的配置应该有专业场地，薄膜包衣液配置后储放時间应操纵。

4.12.  胶襄填充

4.12.1.    胶襄填充间应与清洁过道呈负压力。

4.12.2.    胶襄填充常用的压缩气体应通过过虑。

4.12.3.    胶襄填充间的除尘系统应与操作室分离，除灰管路不解决操作室的自然环境产生影响。

4.12.4.    胶囊壳储放间应该有温湿度记录操纵，胶襄填充最好是有独自的环境湿度控制方法。

4.12.5.    胶襄填充全过程颗粒物投料方法最好用真空泵上料，可防止烟尘蔓延。

4.12.6.    胶襄填充全过程应该有吹空套设备，生产过程液体石蜡应在操纵技术规范中明文规定，并与申请药方一致。

4.12.7.    胶襄填充全过程装量操纵形式是手动或是全自动。从生产流水线取下的胶襄不可回收利用。做为特采管理方法。

4.12.8.    装量差别检验全过程应考虑到胶襄装量差别对內容物的危害。

4.12.9.    假如在造粒全过程中有金属材料颗粒物带到的隐患应在胶襄填充全过程中加以控制，与压片糖果规定应一致。

4.12.10. 胶襄的外表查验最好是与胶襄填充无网查验。

4.12.11. 无网查验胶襄或片状应在清静棚域，不可与噪音大的实际操作邻近。

4.13.  包装

4.13.1.    包装应操纵密闭性，应该有密闭性检查仪。

4.13.2.    包装特采的处置应与企业特采管理方法技术规范一致，特采应归类，针对产品品质有提高协助的特采应记数感恩回馈。

4.13.3.    生产批号、生产制造日期等数据的明确应该有首样核查全过程。

4.13.4.    与药品接触的压缩空气应通过过滤。

4.14.  其他

4.14.1.    洁净棚卫浴洁具间

4.14.1.1.         洁具间卫浴洁具应摆放齐整，并归类储放，卫浴洁具间不能存有交叉式环境污染。

4.14.1.2.          卫浴洁具间不可储放与卫浴洁具不相干的物件，尤其是与原材料立即接触的器材不可储放在卫浴洁具间。

4.14.1.3.         应需注意卫浴洁具间的卫生条件。

4.14.1.4.         卫浴洁具间最好是不储放求比储放消毒液（尤其是乙醇溶液）。

4.14.2.    隔层

4.14.2.1.         夹层全部与洁净棚相接的管线均应密封性。

4.14.2.2.         隔层的环境卫生应优良，不应该有工程施工废弃物存有。

4.14.2.3.         隔层应可控，不可随便进到，尤其在洁净棚在生产制造时要限定进到。

4.14.2.4.         进入隔层应该有管理规定。

4.14.3.    回风管道

4.14.3.1.         回风口内环境卫生应符合规定，回风管道应定时清理。

4.14.3.2.         回风管道处不可的东西阻拦，应该有确立提醒。

4.14.4.    洁净棚锅炉辅机棚

4.14.4.1.         洁净棚的辅机棚，卫生条件需负要操纵，按时清理。

4.14.4.2.         锅炉辅机棚与外部联接的管路应重点关注。

4.14.4.3.         锅炉辅机棚的压力差应设定为最低限并高过外部。

4.14.4.4.         锅炉辅机棚的送到风应关心。

4.14.4.5.         清洁电梯轿厢的送到风也应关心。

5.       纪录

5.1. 记录应与安全操作规程或工艺规程规定一致。

5.2. 记录要真正立即，不可有提早填好现象。

5.3. 记录的页码应编号管理方法。

5.4. 记录应在现场。