药品生产质量管理规范（2010年修订）附录2

原料药

 

第一章 范畴

第一条 本附录适用于非无菌检测原料药生产制造及无菌检测原料药生产制造中非无菌检测生产制造工艺流程的实际操作。

第二条 原料药生产制造的起始点及工艺流程理应与申请注册准许的规定一致。

第二章 棚与设备

第三条 非无菌检测原料药特制、干躁、破碎、包裝等生产制造实际操作的曝露自然环境应当D级洁净棚的规定设定。

第四条 检测标准中有热原或细菌内毒素等检测新项目的，棚的设计方案理应需注意避免微生物菌种环境污染，依据设备的预订主要用途、加工工艺规定采取有效的控制方法。

第五条 质量管理试验棚通常理应与生产制造棚分离。当生产制造使用不危害检测結果的精确性，且检测实际操作对生产制造也无不良危害时，正中间操纵试验棚可建在生产制造棚里。

第三章 机器设备

第六条 设备需要的润滑液、加温或降温物质等，理应防止与正中间商品或原料药直接接触，以防危害正中间商品或原料药的品质。当一切偏移以上规定的状况产生时，理应开展分析和适当解决，确保对设备的品质和主要用途无不良影响。

第七条 生产制造宜应用密闭式机器设备；密闭式机器设备、管路可以按置于棚外。应用存放同业机器设备或开启机器设备使用时，理应有防止环境污染的对策。

第八条 应用同一机械设备生产多种多样化工中间体或原料药种类的，理应表明机器设备可以同用的合理化，并有避免交差环境污染的对策。

第九条 无法清洗的设施或构件理应专用型。

第十条 机器设备的清理理应合乎下列规定：

（一）同一机器设备规模性同一原料药或分阶段生产制造持续多个批号时，宜间距恰当的时间段对机器设备实现清理，避免污染物质（如溶解物质、微生物菌种）的积累。若有危害原料药品质的残余物，拆换批号时，务必对机器设备实现充分的清理。

（二）非专业设备拆换种类生产制造前，务必对机器设备（尤其是以粗品特制逐渐的非专业设备）开展充分的清理，避免交差环境污染。

（三）对残余物的可接纳规范、清理安全操作规程和清洁液的挑选 ，理应有明文规定并详细说明原因。

第十一条 非无菌检测原料药特制加工工艺自来水最少理应合乎纯水系统的检测标准。

第四章  原材料

第十二条 入厂原材料理应有恰当标志，经抽样（或检测达标）后，可与目前的库存量（如储罐中的有机溶剂或原材料）混和，经海关放行后混合物质料即可应用。理应有避免将原材料错放进目前库存量中的安全操作规程。

第十三条 选用非专用型槽罐车运输的大宗商品原材料，理应采用恰当方法防止来源于槽罐车而致的交差环境污染。

第十四条 大的存储器皿以及应附零配件、入料管道和进料管道都应该有适度的标志。

第十五条 理应对每次原材料最少做一项辨别实验。如原料药制造业企业有经销商税务系统时，经销商的检测报告可以用于取代其他新项目的检测。

第十六条 加工工艺改性剂、有危害或有有毒的原材料、其他独特原材料或迁移到本公司另一生产制造场所的原材料可以免检标志，但务必得到经销商的检测报告，且检验报告表明这种原材料符合要求的检测标准，还应该对其器皿、标识和生产批号开展目检给予确定。免检标志理应表明原因并有宣布纪录。

第十七条 理应对初次购置的最开始三批原材料全检达标后，即可对后面批号开展一部分项目的检测，但理应按时开展全检，并与厂商的检测报告较为。理应按时评定经销商检测报告的稳定性、精确性。

第十八条可在棚外储放的原材料，理应储放在适度器皿中，有清楚的标志，并在打开和应用前理应开展适度清理。

第十九条必需时（如长期性储放或存储在热或湿气大的条件中），理应依据状况再次评定原材料的品质，明确其适用范围。

第五章 认证

 第二十条理应在工艺验证前明确设备的重要品质特性、危害商品主要品质特性的核心加工工艺主要参数、基本生产制造和技术操纵中的核心加工工艺主要参数范畴，根据认证证实加工工艺使用的再现性。

重要品质特性和技术主要参数通常在产品研发环节或依据历史文献和数据信息明确。

第二十一条 认证理应包含对原料药品质（尤其是纯净度和残渣等）有主要危害的主要实际操作。

第二十二条 认证的方法：

（一）原料药生产工艺流程的校验方式一般应是前认证。因原料药不常常生产制造、批数很少或生产工艺流程已经有变动等缘故，无法从原料药的可重复性生产制造得到现有的数据信息时，可开展同歩认证。

（二）如沒有产生因原材料、机器设备、系统软件、设备或生产工艺流程更改而对原料药品质有影响的重大变更时，可除外开展回顾性分析认证。该验证方式适用以下状况：

1.重要品质特性和重要加工工艺参数均已明确；

2.已设置适宜的正中间操纵新项目和达标规范；

3.除实际操作员工差错或常见故障外，从没发生比较大的加工工艺或设备不达标的问题；

4.已确立原料药的残渣状况。

（三）回顾性分析认证的批号理应是认证环节中有象征性的生产制造批号，包含不过关批号。理应有非常多的批频次，以证实加工工艺的平稳。必需时，可以用备用检测得到的信息做为回顾性分析认证的填补。

第二十三条 认证方案：

（一）理应依据制作工艺的复杂和加工工艺变动的类型决策工艺验证的运作频次。前认证和同歩认证通常选用持续的三个达标批号，但在某种情形下，必须越来越多的批号才可以确保加工工艺的一致性（如繁杂的原料药生产工艺流程，或周期时间较长的原料药生产工艺流程）。

（二）工艺验证期内，理应对重要加工工艺技术参数开展监管。与品质不相干的主要参数（如与环保节能或设施应用有关操纵的主要参数），不用纳入工艺验证中。

（三）工艺验证理应证实每一种原料药中的残渣都是在要求的程度内，并与技术产品研发环节明确的残渣程度或是重要的临床医学和毒理学科学研究批号的残渣数据信息非常。

第二十四条 清理认证：

（一）清理安全操作规程通常理应开展认证。清理认证一般理应对于污染物质、常用原材料对原料药品质有较大风险性的情况及加工工艺流程。

（二）清理安全操作规程的认证理应体现机器设备现实的运用状况。假如好几个原料药或正中间商品同用同一机械设备生产，且选用同一安全操作规程开展清理的，则可选用有象征性的里面商品或原料药做为清理认证的参照。理应依据溶解性、无法清洗的水平及其残余物的程度来挑选 清理参照，而残余物的程度则需依据活力、毒副作用和可靠性明确。

（三）清理认证计划方案理应详细说明需清理的目标、清理安全操作规程、采用的清洁液、可接纳程度、需监管的主要参数及其检测方式。该计划方案还应该表明试品种类（有机化学或微生物菌种）、抽样部位、取样标准和试品标志。专用型生产设备且产品品质平稳的，可选用目检法明确可接纳程度。

（四）取样标准包含擦拭法、淋冼法或其他方式（如立即萃取原理），以对不可溶和可溶性残余物开展检测。

（五）理应选用工作经验证的精确度高的统计分析方法检验残余物或污染物质。每一种统计分析方法的检出限务必充足灵巧，能检验残余物或污染源的程度规范。理应明确统计分析方法可实现的利用率。残余物的程度规范理应行之有效，并依据最有毒的残余物来明确，可依据原料药的药理学、毒理学或生理学活力来明确，也可依据原料药生产制造中最有毒的成分来明确。

（六）对需操纵热原或细菌内毒素环境污染水准的生产工艺流程，理应在机器设备清理认证文档中有详尽论述。

（七）清理安全操作规程工作经验证后理应按认证中设置的检测方式按时开展检测，确保日常生产制造中安全操作规程的实效性。

第六章 文档

第二十五条 公司应该依据加工工艺规定、对产品品质的危害水平、原材料的性能及其对供货商的品质评定状况，明确有效的原材料检测标准。

第二十六条 正中间商品或原料药生产制造中采用的一些原材料，如加工工艺改性剂、密封圈或其他原材料，很有可能对品质有主要危害时，也理应制订相对应原材料的检测标准。

第二十七条 原料药的生产制造工艺规程理应包含：

（一）所制造的里面商品或原料药名字。

（二）标着名字和编码的原材料和正中间设备的详细明细。

（三）精确阐述每一种原材料或正中间设备的进料量或加料比，包含数量单位。假如加料量不固定不动，理应标明每一种大批量或产出率的计算方式。若有书面通知，可制订加料量有效变化的范畴。

（四）生产制造地址、关键机器设备（型号规格及材料等）。

（五）生产制造实际操作的详细描述，包含：

1.实际操作次序；

2.常用加工工艺技术参数的范畴；

3.取样标准表明，常用原材料、正中间商品及产品的检测标准；

4.进行单独流程或全部工艺技术全过程的期限（如适用）；

5.按生产制造环节或期限测算的预估成品率范畴；

6.必需时，需遵循的独特防范措施、常见问题或相关参考內容；

7.可确保正中间商品或原料药适用范围的存储规定，包含标识、包装制品和独特存储标准及其限期。

第七章 企业生产管理

第二十八条 生产制造实际操作：

（一）原材料理应在适合的前提下称重，以防干扰其适用范围。称重的设备理应具备与应用目地相一致的精密度。

（二）如将原材料散装后用来生产制造的，理应应用恰当的散装器皿。散装器皿理应有标志并标出以下几点：

1.原材料的命名或编码；

2.接受生产批号或订单编号；

3.散装器皿中原材料的净重或总数；

4.必需时，标出复检或再次评定日期。

（三）重要的称重或散装实际操作理应有核查或有相似的调节方式。应用前，生产制造工作人员理应核查常用原材料恰当准确无误。

（四）理应将生产过程中特定步骤的具体收率与预期收率较为。预期收率的范畴理应依据过去的试验棚、研发或生产制造的统计数据来明确。理应对重要加工工艺步骤收率的偏差开展调研，明确偏差对相应批号产品品质的干扰或潜在性危害。

（五）理应遵循工艺规程中相关时限控制的要求。产生偏差时，理应作纪录并开展点评。反映终点站或生产加工步骤的进行是依据正中间控制的抽样和检测来确认的，则不适合时限控制。

（六）需进一步生产加工的里面商品理应在适合的前提下储放，保证其适用范围。

第二十九条 生产制造的正中间控制和抽样：

（一）理应充分考虑所生产制造原辅料的特点、反应类型、加工工艺步骤对产品品质危害的尺寸等要素来明确控制规范、检测种类和范畴。早期制造的正中间控制严苛水平可较低，越贴近最后工艺流程（如分离出来和提纯）正中间控制越严苛。

（二）有资格的制造单位工作人员可开展正中间控制，并可在质量控制单位事前准许的范畴内对生产制造实际操作开展需要的调节。在调整流程中产生的正中间控制检测結果超标准通常不用开展调研。

（三）理应制订安全操作规程，详尽要求正中间设备和原辅料的取样标准。

（四）应当安全操作规程开展抽样，取样后试品密封性完好无损，避免所出的里面设备和原辅料试品被环境污染。

第三十条 病毒感染的除去或消灭：

（一）应当工作经验证的操作程序开展病毒感染除去和消灭。

（二）理应采用必需的对策，防止病毒除去和消灭实际操作后很有可能的病原体环境污染。存放同业实际操作棚理应与其他实际操作棚分离，并设单独的空气净化系统系统软件。

（三）同一机器设备通常不可用以不一样商品或同一产品不一样时期的提纯实际操作。假如采用同一机器设备，理应采用恰当的清理和消毒措施，防止病毒根据机器设备或自然环境由上次提纯实际操作带到后面提纯实际操作。

第三十一条原辅料或正中间设备的混和：

（一）此条中的混和指将合乎同一检测标准的原辅料或正中间商品合拼，以获得均一设备的加工工艺全过程。将来源于同一批的各一部分商品（好似一结晶体生产批号的里面商品分多次离心式）在制造中开展合拼，或将好多个批号的里面商品统一在一起作进一步生产加工，可做为生产工艺流程的构成部分，不视作混和。

（二）不可将不过关批号与其他达标批号混和。

（三）拟混合的每次商品均理应按规定的技术生产制造、独立检测，并满足相对应检测标准。

（四）混和实际操作可包含：

1.将多个小批号混和以提升大批量；

2.将同一原辅料的多批零头商品混和变成一个批号。

（五）混和全过程理应进行控制并有详细纪录，混和后的批号理应开展检测，确定其合乎检测标准。

（六）混和的批纪录理应可以上溯到参加混和的每一个独立批号。

（七）化学性质尤为重要的原辅料（如用以内服液体中药制剂或混悬剂的原辅料），其混和加工工艺理应开展认证，验证包含证实混和批号的品质均一性及对重要特点（如粒度遍布、松相对密度和堆密度）的检验。

（八）混和很有可能对设备的可靠性造成不良干扰的，理应对最后混和的批号开展可靠性调查。

（九）混和批号的有效期限理应依据参加混和的最开始批号商品的生产制造日期明确。

第三十二条生产制造批号的划定标准：

（一）规模性的原辅料，在一定间隔时间内生产制造的在要求程度内的匀质商品为一批。

（二）间歇性生产制造的原辅料，可由一定数目的商品经最终混和所得的的在要求程度内的匀质商品为一批。

第三十三条  环境污染的控制：

（一）同一正中间商品或原辅料的残余物带到后面多个批号中的，理应严苛控制。带到的残余物不可引进溶解物或微生物菌种环境污染，也不能对原辅料的残渣遍布造成不良危害。

（二）生产制造实际操作理应可以避免正中间商品或原辅料被其他原材料环境污染。

（三）原辅料特制后的实际操作，理应需注意避免环境污染。

第三十四条 原辅料或正中间设备的包裝：

（一）器皿理应可以维护正中间设备和原辅料，使其在输送和要求的存储标准下不质变、不会受到环境污染。器皿不可因与设备产生反映、释放出来化学物质或吸咐功效而危害正中间商品或原辅料的品质。

（二）理应对器皿开展清理，如正中间商品或原辅料的特性有需要时，还理应开展消毒杀菌，保证其适用范围。

（三）应当安全操作规程对可以循环使用的玻璃容器开展清理，并除去或涂毁器皿上原来的标识。

（四）理应对需运输的里面商品或原辅料的器皿采用恰当的封装形式对策，有利于发觉封装形式情况的转变。

第八章 不过关正中间商品或原辅料的解决

第三十五条 不过关的里面设备和原辅料可按第三十六条、第三十七条的标准开展返工或再次生产加工。不过关原材料的最后解决状况理应有纪录。

第三十六条 返工：

（一）不符技术标准的里面商品或原辅料可反复明确生产工艺流程中的步骤，开展重结晶等其他物理学、有机化学解决，如水蒸气蒸馏、过虑、层析、破碎方式。

（二）大部分批号都需要做好的返工，理应做为一个加工工艺步骤纳入基本的生产工艺流程中。

（三）除已纳入基本加工工艺的返工外，理应对将未反映的原材料回到至某一加工工艺步骤并反复开展化学变化的返工开展评定，保证正中间商品或原辅料的品质未遭受转化成副产品和过多生成物的不良危害。

（四）经正中间控制检验说明某一加工工艺步骤并未进行，仍可按一切正常加工工艺再次实际操作，不属于返工。

第三十七条再次生产加工：

（一）理应对再次生产加工的批号开展评定、检测及必需的可靠性调查，并有完善的资料和纪录，证实再次生产加工后的商品与原加工工艺制造的产品品质同样。可选用同歩认证的形式明确再次生产加工的安全操作规程和预期結果。

（二）应当工作经验证的操作程序开展再次生产加工，将再次生产加工的每一个批号的残渣遍布与一切正常加工工艺制造的批号开展较为。基本检测方式不能表明再次生产加工批号特点的，还理应选用其它的方式。

第三十八条原材料和有机溶剂的回收利用：

（一）回收生成物、正中间商品或原辅料（如从水解液或渗沥液中回收利用），理应有经准许的回收利用安全操作规程，且回收利用的原材料或商品合乎与预订主要用途相一致的检测标准。

（二）有机溶剂可以回收利用。回收的有机溶剂在同种类同样或差异的加工工艺步骤中再次应用的，理应对回收利用全过程开展控制和检测，保证回收利用的有机溶剂合乎适度的检测标准。回收利用的有机溶剂用以其他种类的，理应证实不容易对产品品质有不良危害。

（三）未采用过和收购的溶液混和时，理应有充足的统计数据说明其对加工工艺的适用范围。

（四）回收利用的水解液和有机溶剂及其其他回收利用物品的回收利用与应用，理应有详细、追朔的纪录，并按时检验残渣。

第九章 质量控制

第三十九条 原辅料检测标准理应包含对杂物的控制（如有机化学残渣、有机物残渣、残余有机溶剂）。原辅料有微生物菌种或细菌内毒素控制规定的，还理应制订对应的程度规范。

第四十条 按可控的基本生产工艺流程生产制造的每一种原辅料理应有残渣档案资料。残渣档案资料理应叙述商品中具有的已经知道和不明的残渣状况，标明观查到的每一残渣的辨别或定性研究指标值（如保存期）、残渣成分范畴，及其已确定残渣的类型（如有机化学残渣、有机物残渣、有机溶剂）。残渣遍布一般与原辅料的生产工艺流程和常用开始原材料相关，从绿色植物或动物组织制取的原辅料、发醇生产制造的原辅料的残渣档案资料通常不一定有残渣布局图。

第四十一条 理应按时将商品的残渣剖析材料与申请注册申请材料中的残渣档案资料，或与往常的残渣数据信息相较为，查清原材料、机器设备运作主要参数和制作工艺的变动而致原辅料品质的转变。

第四十二条 原辅料的不断可靠性调查：

（一）可靠性考查试品的包装方式和外包装材料理应与发售商品同样或差不多。

（二）一切正常大批量生产的最开始三批商品理应纳入不断可靠性调查方案，以进一步确定有效期限。

（三）有效期短的原辅料，在开展不断可靠性调查时尽可能提升检测次数。

第十章 选用传统的发醇加工工艺生产制造原辅料的特别要求

第四十三条 选用传统的发醇加工工艺生产制造原辅料的需要在生产过程中采用避免物破坏的对策。

第四十四条 加工工艺控制理应关键考虑到以下几点：

（一）工作中菌苗的维护保养。

（二）注射和增加塑造的控制。

（三）发醇历程中重要加工工艺技术参数的监管。

（四）菌体生长发育、产出率的监管。

（五）搜集和提纯加工工艺全过程需维护正中间设备和原辅料不会受到环境污染。

（六）在恰当的生产制造环节开展微生物菌种环境污染水准监管，必需时开展细菌内毒素检测。

第四十五条 必需时，理应认证培养液、寄主蛋清、其他与加工工艺、商品相关的残渣和污染源的清除实际效果。

第四十六条 菌苗的维护保养和记载的储存：

（一）仅有经认证的工作人员方能进到菌苗储放的场地。

（二）菌苗的存储标准理应可以维持菌苗生长发育工作能力做到标准水准，并避免环境污染。

（三）菌苗的运用和储存标准理应有纪录。

（四）理应对菌苗按时监管，以确认其适用范围。

（五）必需时理应开展菌苗辨别。

第四十七条 菌苗塑造或发醇：

（一）在无菌技术前提下加上细胞基质、培养液、缓冲溶液和汽体，理应选用密闭式或封闭系统。原始器皿注射、转种或投料（培养液、缓冲溶液）应用存放同业器皿实际操作的，理应有控制对策防止环境污染。

（二）当微生物菌种环境污染对原辅料品质有影响时，存放同业器皿的实际操作理应在恰当的控制自然环境下开展。

（三）实际操作员工理应衣着适合的工作服装，并在解决培养液时采用独特的防护措施。                                                              

（四）理应对重要加工工艺主要参数（如溫度、pH值、拌和速率、换气量、工作压力）开展监管，确保与要求的加工工艺一致。必需时，还应该对菌体生长发育、产出率开展监管。

（五）必需时，发酵设备理应清理、消毒杀菌或杀菌。

（六）菌苗培养液应用前理应杀菌。

（七）理应制订检测各工艺流程微生物菌种环境污染的安全操作规程，并要求所采用的对策，包含评定微生物菌种环境污染对产品品质的危害，明确清除环境污染使机器设备修复到常规的制造标准。解决被破坏的生产制造原材料时，理应对发醇历程中查出的外源性微生物菌种开展辨别，必需时评定其对产品品质的危害。

（八）理应储存全部微生物菌种环境污染和处置的纪录。

（九）拆换种类生产制造时，理应对清理后的同用机器设备完成需要的检验，将交叉式环境污染的安全风险下降到最少水平。

第四十八条 获得、分离出来和提纯：

（一）获得流程中的粉碎后去除菌体或菌体残片、搜集菌体成分的实际操作棚和使用机器设备的设计方案，理应可以将环境污染风险性下降到最少水平。

（二）包含菌体消灭、菌体残片或培养液成分除去以内的获得及提纯，理应制订对应的安全操作规程，采取一定的有效措施降低设备的生物降解和环境污染，确保所得的商品具备连续平稳的品质。

（三）分离出来和提纯选用存放同业实际操作的，其自然环境理应可以确保产品品质。

（四）机器设备用以好几个商品的获得、分离出来、提纯时，理应提升对应的控制方法，如应用专门的层析介质或开展附加的检测。

第十一章 专业术语

第四十九条 以下专业术语含意是：

（一）传统式发醇

指运用自然出现的细菌或用传统的方式（如辐照度或化学诱变）改进的细菌来生产制造原辅料的加工工艺。用“传统式发醇”生产制造的原辅料通常是小分子水商品，如抗菌素、碳水化合物、维他命和糖原。

（二）非无菌检测原辅料

法律规定药品标准中未列有无菌检测检查项目的原辅料。

（三）重要品质特性

指某类物理学、有机化学、分子生物学或微生物学的特性，理应有适度程度、范畴或遍布，确保预估的产品品质。

（四）加工工艺改性剂

在原辅料或正中间商品生产制造中起协助功效、自身不参加有机化学或分子生物学反映的原材料（如硅藻土助滤剂、活性碳，但不包括有机溶剂）。

（五）水解液

结晶体或分离出来后余下的残余液。

新版本GMP规范归纳如下所示：

GMP规范:药物生产现场管理标准(2010年修定)原文

药物生产现场管理标准附则1-无菌检测药物

药物生产现场管理标准附则2-原辅料

药物生产现场管理标准附则3-生物制药

药物生产现场管理标准附则4-血制品

药物生产现场管理标准附则5-药物制剂

全文由来：http://www.dcjjp.com/