药品生产质量管理规范（2010年修订）附录3

生物制品

第一章  范畴

第一条 生物制品的配制方式 是操纵产品品质的主要因素。选用以下制取方式的生物制品属本附录适用的范畴：

（一）微生物菌种和细胞培养基，包含DNA重组或杂交瘤技术性；

（二）生物组织获取；

（三）根据试管胚胎或小动物身体内的活生物繁育。

第二条 本附录所说生物制品包含：病菌类疫苗（含类毒素）、病毒感染类疫苗、抗毒素及抗血清、血制品、细胞因子、细胞生长因子、酶、按药品管理方法的身体内及血液制品产品，及其其他生物活性中药制剂，如内毒素、抗原体、超敏反应当原、单抗、抗原抗体一氧化氮合酶、免疫增强剂及微生态制剂等。

第三条 生物制品的制造和质量管理理应合乎本附录规定和国家有关要求。

第二章 标准

第四条 生物制品具备下列独特性，理应对生物制品的生产过程和正中间设备的检测开展独特操纵：

（一）生物制品的制造涉及到微生物全过程和生物技术，如细胞培养基、活生物原材料获取等。这种生产过程存有原有的可塑性，因此其副产品的标准和特点也存有可塑性，乃至塑造环节中所使用的物品也是环境污染微生物菌种生长发育的优良培养液。

（二）生物制品质量管理所采用的分子生物学剖析技术性通常比物理化学测量具备较大的可塑性。

（三）为增强商品效价（抗原性）或保持生物活性，常需在产品中添加佐剂或保护膜，导致一部分检测新项目不可以在做成产品后开展。

第三章 工作人员

第五条 从业生物制品生产制造、品质保证、质量管理以及他有关工作人员（包含清理、维修人员）均应按照其制造的产品和所担任的生产加工实际操作开展专业技能和安全防护需求的学习培训。

第六条 企业生产管理责任人、质量控制责任人和质量受权人理应具备相对的专业技能（分子生物学、生物学、病毒学、细胞生物学、生物制品学等），并可以在生产制造、质量控制中做好本职工作。

第七条 理应对所生产制造种类的生物安全开展评定，依据评定結果，对生产制造、检修、检测、小动物喂养的使用工作人员、管理者注射相对应的疫苗，并按时常规体检。

第八条 身患传染性疾病、皮肤疾病及其肌肤有创口者、对产品品质和安全系数有潜在性不良干扰的工作人员，均不可进到生产制造棚开展使用或产品质量检验。

没经许可的工作人员不可进到生产制造实际操作棚。

第九条 从业卡介苗或结核菌素生产制造的技术人员理应按时开展肺脏X光透视图或其他有关新项目身体状况查验。

第十条 生产制造期内，未选用要求的去环境污染对策，职工不可从触碰活生物体或动物体的棚域穿越到生产制造其他商品或解决不一样生物体的棚域中去。

第十一条 从业生产制造实际操作的技术人员理应与小动物喂养工作人员分离，不可担任。

第四章 棚与机器设备

第十二条 生物制品工作环境的气体洁净度等级等级理应与商品和生产制造实际操作相一致，棚与设备不解决原材料、化工中间体和制成品导致环境污染。

第十三条 生产过程中涉及到高风险因素的实际操作，其空气净化设备等设备还理应合乎特别要求。

第十四条 生物制品的生产加工实际操作理应在合乎下表中要求的相对应等级的洁净棚内开展，未列举的实际操作可参考下表在适度等级的洁净棚内开展：

第十五条 在生产过程中应用一些特殊活生物的环节，理应依据产品特性和设施状况，采取有效的防止交叉式环境污染对策，如应用专用型棚和机器设备、分阶段生产过程、应用密闭式系统软件等。

第十六条 灭活疫苗（包含基因重组疫苗）、类毒素和病菌提取液等商品消灭后，可更替应用同一罐装间和灌装、干冻设备。每一次散装后，理应采用充足的去环境污染对策，必需时理应开展杀菌和清理。

第十七条 卡介苗和结核菌素生产制造棚务必与其他产品生产制造棚严苛分离，生产制造中涉及到活微生物的生产设备理应专用型。

第十八条 高致病芽胞菌实际操作直到消灭全过程进行前理应应用专用型设备。炭疽菌、瘦脸针梭状芽胞杆菌和破伤风针梭状芽胞杆菌产品须在相对应专用型设备内生产制造。

第十九条 其他类型芽胞菌商品，在某一设备或一套设施中分期付款交替生产制造芽胞菌产品时，在所有時间只有生产制造一种商品。

第二十条 应用密闭式系统软件开展微生物发酵的可以在同一棚域与此同时生产制造，如单抗和重组DNA产品。

第二十一条 无菌检测中药制剂生产制造棚域理应合乎洁净度等级等级规定，并维持相对性正压力；实际操作有发病效果的微生物菌种理应在专业的棚域内开展，并维持相对性负压力；选用无菌检测处理工艺病原菌的负压力棚或超净工作台，其周边环境理应是相对性正压力的洁净棚。

第二十二条 有菌（毒）实际操作棚理应有单独的空气净化设备。来源于病原菌实际操作棚的气体不可循环系统应用；来源于危险度为二类以上病原菌实际操作棚的气体理应根据除菌过滤器排出，过滤装置的特性理应定期维护。

第二十三条 用以生产加工解决活生物的生产加工实际操作棚和机器设备理应有利于清理和去环境污染，清理和去环境污染的有效理应通过认证。

第二十四条 用以活生物塑造的机器设备理应可以避免塑造物遭受外源性环境污染。

第二十五条 管路系统软件、闸阀和呼吸过滤器理应有利于清理和杀菌。宜选用线上清理、线上消毒系统软件。密闭式器皿（如发酵设备）的闸阀理应能用蒸气杀菌。呼吸过滤器应是疏水性材料，且应用有效期理应工作经验证。

第二十六条 理应按时确定涉及到菌毒种或商品立即裸露的防护、封闭系统无渗漏风险性。

第二十七条 生产过程中被病原菌环境污染的物件和机器设备理应与未采用的杀菌物件和机器设备分离，并有显著标示。

第二十八条 在生产过程中，如必须称重一些添加物或成份（如缓冲溶液），生产制造棚域可储放少许原材料。

第二十九条 洁净棚内安装的冻库和控温棚，理应采取相应的分隔和避免环境污染的对策，防止对生产制造棚导致环境污染。

第五章 小动物棚及有关事宜

第三十条 用以生物制品生产制造的小动物棚、品质计量检定小动物棚、生产制造棚理应分别分离。小动物棚的设计方案、修建及小动物喂养管理方法规定等，理应合乎实验动物管理方法的相应要求。

第三十一条 理应对生产制造及检查用小动物的身体状况开展监管并有相对应详尽纪录，內容最少包含小动物由来、动物繁殖和喂养标准、小动物健康情况等。

第三十二条 生产制造和计量检定用小动物理应合乎《中华人民共和国药典》的规定。

第六章 企业生产管理

第三十三条 当原辅材料的检测周期时间较长时，容许检测进行前交付使用，但仅有所有检测結果符合规定时，制成品才可以海关放行。

第三十四条 生产制造和计量检定用体细胞需建立和完善的细胞库系统软件（初始细胞库、主代细胞库和工作中细胞库）。细胞库系统软件的创建、维护保养和计量检定理应合乎《中华人民共和国药典》的规定。

第三十五条 生产制造和计量检定用菌毒种理应建立健全的种籽批系统软件（初始种籽批、主代种子批和工作中种籽批）。菌毒种种子批系统软件的创建、维护保养、储存和计量检定理应合乎《中华人民共和国药典》的规定。

第三十六条 理应根据持续批号商品的一致性确定种籽批、细胞库的适用范围。种籽批和细胞库创建、储存和采用的方法，理应可以防止环境污染或基因变异的风险性。

第三十七条 种籽批或细胞库和制成品中间的传代培养数量（增长频次、传代培养频次）理应与已准许申请注册材料中的要求一致，不可随生产规模转变而更改。

第三十八条 理应在适度可控自然环境下创建种籽批和细胞库，以维护种籽批、细胞库及其使用工作人员。在创建种籽批和细胞库的历程中，实际操作工作人员不能在同一棚域与此同时解决不一样活力或具备感染性的原材料（如病毒感染、细胞系或细胞株）。

第三十九条 在特定工作人员的监管下，经审批的工作人员才可以开展种籽批和细胞库实际操作。没经准许不可触碰种籽批和细胞库。

第四十条 种子批与细胞库的由来、制取、存储以及可靠性和恢复状况理应有纪录。贮藏器皿理应在适度溫度下储存，并有明晰的标识。冷库的溫度理应有持续纪录，石蜡存储标准理应有适度的检测。一切偏移存储标准的情形及纠正措施都应纪录。库存量台账理应长期性储存。

第四十一条 不一样种籽批或细胞库的存储方法理应可以避免错漏、搞混或交叉式环境污染。生产制造用种籽批、细胞库理应在规范的存储条件下到不一样地点各自保存，防止丢失。

第四十二条 在存储期内，主代种籽批和工作中种籽批存储条件理应一致；主代细胞库和工作中细胞库的存储条件理应一致。一旦取下应用，不可再回到库位存储。

第四十三条 应当《中华人民共和国药典》中的“生物制药分次技术规范”对生物制药分次并定编生产批号。

第四十四条 理应开展培养液适用范围查验实验。培养液中不能加上没经许可的化学物质。

第四十五条 向发酵设备或其他器皿中投料或从这当中抽样时，理应查验并保证管道联接恰当，并在严控的条件下开展，保证不产生环境污染和错漏。

第四十六条 理应对设备的离心式或混和实际操作采用隔离措施，避免操作流程中形成的飘浮颗粒造成的特异性微生物菌种蔓延。

第四十七条 培养液宜线上杀菌。向发酵设备或反应釜中换气及其加上培养液、酸、碱、有机硅消泡剂等成份所采用的过滤装置宜线上杀菌。

第四十八条 理应选用历经认证的加工工艺开展病毒感染除去或消灭解决，操作流程中理应采取有效避免已解决的设备被再度环境污染。

第四十九条 应用二类以上病原菌开展制造时，对发生的废弃物和异常环境污染物件理应在原点消毒杀菌，彻底消灭后才可移出来工作中棚。

第五十条 不一样商品的提纯理应各自应用专门的层析分离柱。不一样批号中间，理应对层析分离柱开展清理或杀菌。不可将同一层析分离柱用以生产制造的差异环节。理应明文规定层析分离柱的达标规范、清理或灭菌方法及使用期限。层析分离柱的保存和再造理应通过认证。

第五十一条 对用以试验抽样、检验或日常检测（如大气采样器）的用品和机器设备，理应制订严谨的清理和消毒杀菌安全操作规程，防止交差环境污染。理应依据生产制造的安全风险水平对用品或设施开展评定，必需时保证专物专棚专用型。

第七章 质量控制

第五十二条 应当《中华人民共和国药典》或我国药品监督管机构准许的检测标准对生物制药原辅材料、正中间商品、源液及制成品开展计量检定。

第五十三条 正中间设备的检测理应在恰当的生产制造环节进行，当检测周期时间较长时，可先开展后面加工工艺生产制造，待检测及格后才可海关放行制成品。

第五十四条 必需时，正中间商品理应备用，以达到考研复试或对正中间操纵确定的必须，备用总数理应充裕，并在适合条件下存储。

第五十五条 理应对生产过程中一些加工工艺（如发醇加工工艺）的有关主要参数开展持续监管，持续监管数据信息理应列入批纪录。

第五十六条 选用连续培养加工工艺（如微媒介塑造）生产制造的，理应依据加工工艺特性建立对应的质量管理规定。

第八章 专业术语

第五十七条 以下专业术语含意是：

(一)原材料

指生物制药生产过程中采用的全部生物技术和化工材料，不包括辅材。

(二)辅料

指生物制药在调配全过程中所采用的辅材，如佐剂、增稠剂、赋形剂等。

新版本GMP规范归纳如下所示：

GMP规范:药物生产现场管理标准(2010年修定)原文

药物生产现场管理标准附则1-无菌检测药物

药物生产现场管理标准附则2-原辅料

药物生产现场管理标准附则3-生物制药

药物生产现场管理标准附则4-血制品

药物生产现场管理标准附则5-药物制剂

全文由来：http://www.dcjjp.com/